Apogeo del caudillismo

Artículo principal: Guerra Grande.

Las vinculaciones de los colorados con los unitarios argentinos y de los blancos con los federales dieron lugar a una constante intervención de la Argentina en los asuntos internos uruguayos, a lo que se sumaba Brasil. También se debe destacar la intención de Francia y Gran Bretaña de extender su predominio económico al Río de la Plata.
Todas estas influencias extranjeras, sumadas a las rivalidades internas en Uruguay, desencadenarían la llamada Guerra Grande (1839-1851). Luego de que las tropas riverenses vencieran a las de Oribe, éste renunció a la presidencia y en su lugar fue electo Rivera, el 1º de marzo de 1839. Ya en febrero de ese año le había declarado la guerra a Rosas, aliado de Oribe, dando comienzo a la contienda.
Entre 1839 y 1843, la guerra fue favorable a Rosas y Oribe. Este último impuso el sitio de Montevideo entre 1843 y 1851. Así, el país quedó dividido en dos partes: Montevideo bajo el poder del Partido Colorado, apoyado por los ingleses y franceses, que forman el Gobierno de la Defensa; el resto del país, dominado por Oribe y los blancos, que formaron el Gobierno del Cerrito, con su capital en la ciudad de Villa Restauración, actualmente el barrio de la Unión. Oribe fue el primer presidente oriental que homenajeó oficialmente a Artigas, bautizando con el nombre del prócer a la principal calle de Villa Restauración.
Durante este período, varias legiones extranjeras — franceses, italianos, etc. — apoyaron la defensa de Montevideo, siendo especialmente notable la participación de Giuseppe Garibaldi, quien comandara las fuerzas navales de Montevideo.
Desde 1849, tras aplastar el imperio del Brasil a la República Riograndense, al concluir la Guerra de los Farrapos — del portugués "Guerra de los Harapientos" — arreciaron las incursiones y ataques brasileños sobre el territorio uruguayo.
En 1851, el gobernador de la provincia de Entre Ríos, Argentina, Justo José de Urquiza, forma una coalición con Brasil y el Gobierno de la Defensa e invadió el territorio uruguayo. Simultáneamente se produjo una nueva invasión brasileña. El cansancio generado por la larga guerra provocó la rápida rendición del gobierno del Cerrito y la firma de la paz, el 8 de octubre de 1851. Como resultado del tratado de paz firmado en 1852, Uruguay reconocía la soberanía brasileña sobre las Misiones Orientales — ya ocupada en los hechos por el Imperio de Brasil — más una franja adicional, entre los ríos Cuareim e Ibicuy.
Al finalizar la Guerra Grande el país queda en un complicado escenario: totalmente endeudado con decrecimiento de población, destrucción de la mayoría del ganado (principal fuente de ingresos del país).
Muchos responsabilizaron a los bandos políticos por la debilidad interna y propusieron una política de fusión para eliminar las divisas, llegando en 1857 el presidente Gabriel Pereira a prohibir la reorganización de los partidos políticos.
Al llegar en 1860 a la presidencia Bernardo Berro, a pesar de ser blanco, se inclinó hacia la política de fusión. Intentó implantar una política de neutralidad con Argentina, puesto que opinaba que Uruguay no se debía entrometer en asuntos externos.
Venancio Flores, el principal caudillo uruguayo en ese momento, se alió con los gobiernos de Brasil y Argentina e invadió el territorio uruguayo. Tras una breve, pero violenta guerra, accedió al poder en 1865. Flores pagó el apoyo brasilero y argentino uniéndose con ellos contra el Paraguay, en la Guerra de la triple alianza.